Henricus Isaac (ou arrigo Tedesco) nasceu em Brabante (ou Flandres, Bélgica) em c.1450. Entre 1475 e 1496, residiu em Florença, onde sucedeu a Squarcialpi como organista na corte de Lourenço, o Magnífico, ao mesmo tempo que assumiu as funções de chantre e organista em diversas igrejas. De 1496 a 1513, foi compositor na corte de Maximiliano, que se estabeleceu em Viena em 1496. Viajou muito, seguindo as deslocações da corte (augsburgo, Innsbruck, Constança) ou por sua própria conta (Florença ou Ferrara, onde encontrara Josquin na corte de Ercole de Este).
Em Innsbruck, compôs a famosa canção Innsbruck, ich muss dich lassen, cuja melodia seria, sessenta anos mais tarde, a do coral O welt, ich muss dich lassen (na verdade, Isaac só deve ter feito o arranjo polifônico desta melodia, de origem nitidamente popular). Em Constança, foi professor de Seufl e visitou Maquiavel. Passou os últimos anos de sua vida em Florença, como agente de Maximiliano. Isaac morreu em Florença, em 26 de março de 1517.
A sua obra mais importante é a coleção Choralis constantinus, composta a pedido do capítulo da catedral de Constança, coletânea incompleta que foi terminada em c.1531 pelo seu discípulo Seufl e publicada em 1550-1551. Infelizmente perdeu-se uma parte da sua obra, nomeadamente os canti carnascialeschi e as canzoni. Estas obras, seriam testemunhos precisos da tradição monódica que se perpetuou na Itália do século XV, no seio de um mundo musical essencialmente polifônico.
Escreveu uma representação sacra (SS. Giovanni e Paolo, 1488), 30 a 40 missas, 50 motetos, Choralis constantinus constituído em 58 missas breves (Introito, gradual, sequência, comunhão) a 4 vozes, sobre temas litúrgicos tradicionais, cerca de 60 canções polifônicas (alemãs, italianas, francesas, flamengas), Canti carnascialeschi (cantos de carnaval) sobre textos de Lourenço, o Magnífico (perdidos), 58 peças instrumentais a 3, 4, 5 vozes, 29 peças de Hausmusik a 2, 3 e 4 vozes.